無菌藥品在使用前的無菌保證，是藥品管理法規的要求。因此，必須有容器完整性（Container Closure Integrity-CCI）的驗證和監測，以確保在無菌藥品生產，質控，運輸和儲存，乃至產品有效期的整個生命周期過程中，產品不受微生物的污染，確保病人用藥安全。

目前各個國家的藥政法規，都有提供容器完整性CCI的測試方法，但是沒有提供具體細節，指導如何合理的選擇方法，及評價一個無菌藥品包裝系統( Container Closure System-CCS)的完整性。

測試方法簡介和選擇依據

根據USP通則<1207>，將容器密封完整性測試的檢測方法分成確定性和概率性兩種類型。確定性檢測方法包括：高壓泄漏檢測法，激光頂空分析，氦氣泄漏測試，質子流法，壓力衰減法，真空衰減法，和Corona電極放電法。概率性檢測方法包括：氣泡發射法，色水法，和微生物挑戰法。

每個方法有其不同的靈敏度以及選擇參考點。制藥企業需要把包裝系統CCS作為藥品開發的關鍵質量屬性之一，用質量源于設計的理念，在藥品設計到生產的整個生命周期內，基于不同階段藥品有不同的應用目的，選擇合適的CCIT方法。

在選擇CCIT方法的時候，必須充分理解內包裝的材料特點，制作工藝參數，和操作中的控制方法。此外，對于容器密封性的可接受標準，在不同的產品發展階段也會有所不同。

在選擇一個合適的容器完整性測試CCIT方法的時候，需要考慮以下因素：

方法的既定用途，即，用于包裝系統的開發和確認，還是商業生產階段的過程控制或驗證，還是穩定性測試；

包裝系統開發前的認知，即，是開發該產品和包裝系統，還是改進一個新產品的包裝系統；

包裝系統的形式，即，小玻璃瓶，注射器，藥品和醫療器械的復合制劑，還是靜脈點滴用袋子；

包裝系統的材料，是延展性材料，玻璃，還是高分子聚合物

藥品的類別，即，液體制劑，凍干粉制劑，小分子產品，還是大分子產品，水相制劑，溶劑制劑，還是油相制劑，產品導電性如何，產品黏度，頂空氣體的組成，常壓，還是真空包裝，或是過壓包裝；

測試時間長短的考量；

要求的方法靈敏度；

樣本做人工泄漏的可行性和人工泄漏方式

用于專屬研究的樣本量；

樣本制備的考量，以及樣本制備帶來的潛在風險，比如需要移除標簽，或需要排空小瓶，或需要清潔小瓶。

方法及優缺點

(1）高壓泄漏檢測法

這是一種確定性的泄漏測試方法。高壓電檢漏是基于定量的電導測試，要求容器內灌裝的液體有一定的電導率，在待檢品上外加高壓電，泄漏點的存在導致樣品電阻的下降，從而導致電流的突躍，當然這個電流應該大于預先確認的方法檢測閾值（通過/失敗判定的靈敏度）。

(2）激光頂空分析

這是一種確定性的泄漏測試方法。激光法是通過監測容器頂空壓力、水汽和頂空氧變化來判定容器的完整性，原理是發射的激光穿透容器頂空，容器頂空的水汽和氧對激光有吸收，激光吸收量和對應的物質含量成正比。頂空水汽的吸收峰寬度和頂空壓力成正比，因此可以通過頂空水汽的吸收峰寬來獲得頂空壓力。

(3）真空衰減法

這是一種確定性的泄漏測試方法。真空衰減法是將包裝容器置于專門的測試腔體內，對測試腔體抽真空，容器內外壓差使得容器內部氣體通過漏孔泄漏進入測試腔體，主機壓力傳感器監測到壓力的變化，將壓力變化值和參考值做比較，壓力增大說明存在泄漏，以判定容器密封完整性是否格。此方法的測試步驟包括：抽真空、保壓和測試。

結論

隨著修訂版USP<1207>的執行，對于包裝容器密封性測試（CCIT）會有更多深入的調查，生產無菌制劑的企業需要符合不斷發展的法規期望。對于CCIT的測試方法和可接受標準，目前行業給予企業一定的靈活性。正如上述討論，每個方法都有其優缺點和適用性，市面上的測試儀器也有其各自的優缺點，因此，制藥企業有責任根據產品自身的特點和產品的不同發展階段，采用風險評估的方法，選取并驗證合適的檢漏測試方法，并建立泄漏的可接受標準。

真空衰減法密封性檢測儀器介紹

濟南眾測機電設備有限公司研發生產的微泄漏密封測試儀LEAK-M用于檢測微小漏孔，尤其是廣泛用于醫藥包裝產品的完整性檢測，可檢測產品包括泡罩包裝產品、 預灌封、液體西林瓶、凍干粉西林瓶及其他液態灌封包裝等，也稱為微泄漏密封測試儀、微泄漏密封檢測儀和微泄漏密封試驗儀等。廣泛應用于藥品生產廠家，藥包材生產廠家、質檢系統、第三方檢測機構、大中專院校、科研院所等單位。

微泄漏密封測試儀

微泄漏密封測試儀利用真空衰減原理判斷試樣是否泄漏，檢測儀器采用雙傳感器技術檢測時間和壓力的變化，將微泄漏密封測試儀連接到一個特別設計用來容納需要被測試的包裝的測試腔，包裝被置于要被抽真空的實驗腔內進行檢測。